血栓，嚴重威脅人類的生命健康，易緻死緻殘。近幾十年，科研人員一直在努力地尋找着理想的“抗栓-抗凝-溶栓”藥物。凝血酶，作為凝血瀑布中的重要組成，同時連帶血小闆相應生理功能，将其視為有效靶點，為幾代人的研究重點。基于此，已有相關抑制劑成功上市，且直至今日，仍有許多藥物處于臨床當中，本文将主要介紹凝血酶抑制劑已上市的3大品種，即達比加群酯、阿加曲班、比伐盧定。
達比加群酯（dabigatranetexilate）
一種β-丙氨酸非肽類直接凝血酶抑制劑，分子質量為628，前體藥物，口服經胃腸吸收後，在肝髒中轉化為具有抗凝血酶活性的達比加群。德國Boehringer Ingelheim公司開發研制，其商品名為Pradaxa，2008年4月在德國和英國率先上市，2010年10月被美國FDA批準上市。
口服達比加群酯在5～30mg/kg之間具有劑量相關的抗凝作用，同時具有時間相關性，血藥濃度在口服0.5～2h時達峰，多次給藥3d後血藥濃度達到穩态，半衰期為12～14h，随着年齡增長，半衰期延長。達比加群酯主要的排洩途徑是腎髒排洩，一些殘餘藥物與葡萄糖醛酸結合形成乙酰葡萄糖醛酸經膽汁排除，所以腎機能不全的病人應減少服用劑量。
附表：近年來國内達比加群酯臨床情況
市場方面，近5年達比加群酯全球銷售額均在10~20億美元之間，屬重磅炸彈藥物，市場整體比較平穩，詳情見下圖。
國内注冊申報：2011年，原研公司勃林格殷格翰的産品獲批進口；2013年，國内藥企南京華威、齊魯安替、連雲港宏創、江蘇豪森、齊魯制藥、天津漢瑞、四川海思科、重慶醫工院、正大天晴、山東羅欣、四川青木、成都新恒、重慶聖華曦、成都苑東、桂林南藥、陝西步長、貴州益佰、江西國藥、辰欣藥業，相繼申報仿制；但截至目前，國内尚無批産企業。
阿加曲班(Argatroban)
化學合成的低分子精氨酸衍生物，相對分子質量527，結構式包含精氨酸-哌啶-喹啉組成的三角架結構，以非共價可逆的方式結合于凝血酶的活性中心，晶體結構研究顯示，阿加曲班的疏水部分與凝血酶活性位點臨近的疏水口袋發生了相互作用。
（阿加曲班&凝血酶~晶體信息）
阿加曲班以靜脈注射的方式給藥，初始劑量為2μg/(kg/min)，10h在血漿中達到穩态血藥濃度，在血液中大約有54%與血漿蛋白結合，半衰期約39～51min，不受年齡、性别和腎功能的影響。阿加曲班在肝髒代謝，通過膽汁糞便排出，腎功能不全時不需要減量，但肝功能不全時應當加強監測，并适當減量。
附表：近年來國内阿加曲班臨床情況
市場方面，由于适應症和使用方式的限制，該品種并未成長為重磅炸彈疾病藥物；全球銷售峰值出現在2011年，銷售額不到2.4億美元，而近5年的銷售額均＜1億美元；在心血管藥物領域，尤其是抗栓-抗凝領域，不屬于“大品種”。
國内注冊申報，除天津藥物研究院的阿加曲班品種，早在十幾年前獲批生産外，已有數十家藥企注冊申報（大部分以老6類注冊申報），但至今均未批産；這些企業當中，包括許多國内知名藥企，如正大天晴、揚子江藥業、山東羅欣、石藥集團，等。
比伐盧定（bivalirudin）
合成二十肽，由Medi-cines公司研發，相對分子質量2180，早在2000年12月15日經FDA批準，用于經皮冠狀動脈成形術患者。比伐盧定與凝血酶的結合是可逆的，結合後很容易被凝血酶斷開Arg3-Pro4之間的肽鍵，使凝血酶的催化活性很快恢複，所以它的半衰期隻有20～25min。比伐盧定主要經肽酶降解後清除，部分以原型經腎排洩。
比伐盧定被認為具有諸多優點：專一性強，特異性直接抑制凝血酶活性，且對血栓結合的凝血酶也有抑制作用;半衰期短，可逆性的凝血酶抑制作用，凝血效果可以被預測;被内源性多肽酶降解，可安全用于腎功能損傷患者，輕度腎功能損傷患者不需調整治療方案，抗凝防栓安全有效。但也存在多項缺陷，如治療窗口狹窄，嚴重出血明顯增加，由于多肽結構的特殊性隻能靜脈給藥，造成臨床應用上諸多不便。
附表：近年來國内比伐盧定臨床情況
市場情況：自上市至今，比伐盧定并未成長為抗栓-抗凝領域的重磅炸彈級别藥物，原研公司的産品在2014年的銷售額為6.36億美元（峰值），而近三年的銷售額急劇下滑，在剛剛過去的2018年，銷售額僅為610萬美元。
國内該品種的注冊申報情況：2006年，中國人民解放軍總醫院、成都聖諾、北京優博藥業、上海蘇豪逸明、西安新通藥業、深圳萬樂藥業、海南中和藥業、江蘇豪森藥業、常州四藥制藥、深圳信立泰、杭州泰格、沈陽藥大藥業、昻彪制藥，相繼注冊申報；其中，深圳信立泰（2011）和江蘇豪森（2014）獲批生産。
小結
雖然，凝血酶抑制劑在抗栓-抗凝領域，市場方面不及P2Y12受體拮抗劑的氯吡格雷、替格瑞洛，也不及近年火熱的Xa抑制劑利伐沙班、阿哌沙班，但不可否認的是，凝血酶在整個抗栓-抗凝領域中的地位，還是值得關注的。且從國内藥企注冊分布也可以看出，該靶點及其抑制劑絕非小衆。但需要客觀評價的是，憑借靶點的生理功能位置，及這麼多年的藥物開發表現來看，雖然今天我們看到的達比加群酯、阿加曲班、比伐盧定為我們所熟知，但該靶點後續開發出更好的藥物，并非易事。
【來源：藥智網】
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